安维汀的不良反应

临床试验中的不良反应已经开展了多个贝伐珠单抗治疗不同恶性肿瘤的临床试验，其中绝大多数是与化疗联合应用。本节中对从超过3,500 多名患者的临床试验人群中获得的安全性结果进行了描述。最严重的药物不良反应是：· 胃肠道穿孔［参见注意事项］· 出血，包括较多见于 NSCLC（非小细胞肺癌）患者的肺出血/咯血［参见注意事项］· 动脉血栓栓塞［参见注意事项］临床安全性数据的分析结果提示接受贝伐珠单抗治疗时高血压和蛋白尿的发生可能具有剂量依赖性。在各项临床试验中接受贝伐珠单抗治疗的患者，发生频率最高的药物不良反应包括高血压、疲劳或乏力、腹泻和腹痛。表1 中列举了贝伐珠单抗联合不同化疗方案治疗多种适应症时，与治疗相关的药物不良反应。这些反应在至少一项主要临床试验中的发生率与对照组相差≥2%（NCI-CTC 3-5 级反应），或者与对照组相差≥10%（NCI-CTC 1-5 级反应）。在这份表格中列出的药物不良反应分别属于下列分类（非常常见（≥10%）和常见（≥1%－＜10%））。根据在各项主要临床试验中观察到的最高发生率将药物不良反应归入到下面表格的适当分类中。在每个频率分组中，按照严重性降序排列。虽然某些不良反应是化疗中常见的反应（例如采用卡培他滨治疗时发生的手足综合征，以及采用紫杉醇或奥沙利铂治疗时发生的外周感觉神经病变），但是，不能排除贝伐珠单抗治疗使反应加重的可能性。表1. 非常常见的和常见的药物不良反应 更多关于某些严重不良反应的信息在接受贝伐珠单抗治疗的患者中，观察到下列采用NCI-CTC 毒性评价标准（常见毒性评价标准）报告的药物不良反应。胃肠道穿孔有一些接受贝伐珠单抗治疗的患者发生严重的胃肠道穿孔。根据临床试验报告，在转移性乳腺癌或非鳞状细胞型非小细胞肺癌患者中，胃肠道穿孔的发生率仅为1%，而在转移性结直肠癌或者转移性肾细胞癌患者，或在接受一线治疗卵巢癌的患者中最高达2%。在复发性胶质母细胞瘤患者中也观察到胃肠穿孔的病例。严重胃肠道穿孔病例中大约有三分之一是致命性的，占所有贝伐珠单抗治疗患者的0.2%-1%。这些胃肠道穿孔的类型和严重性各有不同，从腹部X 平片上观察到的游离气体（不需要治疗即可缓解）到伴有腹腔脓肿和致命结局的肠道穿孔。某些病例中存在潜在的腹腔内炎症，可能来源于胃溃疡、肿瘤坏死、憩室炎或者化疗引起的结肠炎。腹腔内炎症过程和胃肠道穿孔与贝伐珠单抗之间是否存在因果关系尚未确定。瘘有一些接受贝伐珠单抗治疗的患者发生严重的瘘，其中包括导致死亡的病例。在贝伐珠单抗临床试验中, 转移性结直肠癌和卵巢癌患者的胃肠瘘发生率为2%，其它类型癌症患者中胃肠瘘的发生则不常见。在其它适应症中，胃肠道以外的其它部位发生瘘（如，支气管胸膜，泌尿生殖管和胆管瘘）很少报告（≥0.1%至[1%）。在上市后经验中也有瘘的报告。瘘的发生在治疗过程中的不同时间，从开始贝伐珠单抗治疗后一周到超过一年，大多数都发生在治疗的前6 个月。出血在所有适应症的临床试验中，接受贝伐珠单抗治疗的患者NCI-CTC 3-5 级出血事件的总发生率为0.4%-6.5%，接受化疗的对照组患者中发生率为0-2.9%。在贝伐珠单抗临床试验中观察到的出血类型主要是与肿瘤相关的出血（见下文），其次是粘膜与皮肤的出血（例如鼻出血）。－与肿瘤相关的出血主要是在非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行的研究中观察到了严重的或者大量的肺出血/咯血。可能的危险因素包括肿瘤组织学类型为鳞状细胞组织、采用抗风湿/抗炎药物治疗、采用抗凝血剂治疗、先前接受过放射治疗、贝伐珠单抗治疗、先前具有动脉硬化症的病史、中心型肺癌以及在治疗之前或治疗过程中肿瘤形成空洞。与出血具有统计学显著相关性的变量是贝伐珠单抗治疗和鳞状细胞组织。在后来进行的研究中，那些已知鳞状细胞组织或者混合细胞类型以鳞状细胞为主的NSCLC 患者被排除在外，但是有肿瘤组织学类型未知的患者被纳入了研究。在除外主要组织学类型为鳞癌的NSCLC 患者中，采用贝伐珠单抗联合化疗治疗时，观察到的各级不良事件的发生率为9%，在只采用化疗的患者中发生率为5%。在贝伐珠单抗联合化疗的患者中，3-5 级不良事件的发生率为2.3%，在只采用化疗的患者中发生率＜1%。重症或大量的肺出血/咯血可以突然发生，而且三分之二的严重肺出血是致死性的（参见注意事项）。在结直肠癌患者中已经报告了包括直肠出血和黑便在内的胃肠道出血，这些出血事件被评价为肿瘤相关性出血。在极少数情况下，在其它类型和部位的肿瘤患者中也可以观察到肿瘤相关出血，例如有中枢神经系统（CNS）转移的患者和胶质母细胞瘤患者出现的CNS 出血。对于有中枢神经系统转移但未曾治疗过的患者接受贝伐珠单抗治疗后发生中枢神经系统出血的几率还没有在随机临床试验中进行前瞻性的评估。对13 项已经完成的包括各种类型肿瘤的随机试验结果进行了探索性的回顾性分析：91 例脑转移患者接受贝伐珠单抗治疗后其中有3例 （3.3%） 出现了中枢神经系统出血 （均为4 级） ，相比而言，没有暴露于贝伐珠单抗的96例患者中仅有1 例（1%）患者出现出血（ 5 级）。在两项治疗脑转移的后续研究中（约有800 例患者），有一例出现2 级中枢神经系统出血。胶质母细胞瘤患者复发时可以出现颅内出血。在研究AVF3708g 中, 报道了在单用贝伐珠单抗治疗组CNS 出血发生率为2.4% （2/84） （ 1 级出血），接受贝伐珠单抗联合伊立替康治疗组CNS出血发生率为3.8% （3/79） （1 级, 2 级和 4 级）。在所有各项贝伐珠单抗临床试验中观察到采用贝伐珠单抗治疗的患者粘膜与皮肤出血的发生率为50%。其中最常见的就是NCI-CTC 1 级鼻出血，持续少于5 分钟，不需要医疗干预即可缓解，而且不需要对贝伐珠单抗治疗方案做出任何改动。临床安全性数据提示轻度粘膜与皮肤出血（例如鼻出血）的发生可能具有剂量依赖性。在其它部位发生的轻度粘膜与皮肤出血，例如牙龈出血或阴道出血等并不常见。高血压（参见注意事项）在采用贝伐珠单抗治疗的患者中，已经观察到高血压（各级高血压）的发生率为42.1%，明显高于对照组的14%。在针对各种适应症的临床试验中，接受贝伐珠单抗治疗的患者中NCI-CTC 3级和4 级高血压的总发生率在0.4%-17.9%之间。采用贝伐珠单抗治疗的患者4 级高血压（高血压危象）的发生率为1.0%，在只采用与试验组相同的化疗的患者中，4 级高血压的发生率不超过0.2%。通常情况下，通过口服抗高血压药物，例如血管紧张素转化酶抑制剂、利尿剂和钙通道阻滞剂，就可以对高血压进行充分的控制。鲜有病例因为高血压而导致贝伐珠单抗治疗中断或住院。极少数病例报告发生了高血压脑病，其中某些人出现了致死性结局（也可以参见注意事项）。贝伐珠单抗引发高血压的风险与患者的基线特征、潜在疾病或者伴随治疗都没有关系。可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）在一项临床研究中报导了两例确诊RPLS 的患者（0.8%）。虽然某些患者遗留神经系统后遗症，但RPLS 症状通常在几天内消失或缓解。血栓栓塞- 动脉血栓栓塞在采用贝伐珠单抗治疗各种适应症的患者中观察到动脉血栓栓塞事件的发生率有所增高，其中包括脑血管意外、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、以及其它动脉血栓栓塞事件。在不同临床试验中，贝伐珠单抗组动脉血栓栓塞的总发生率为3.8%，与之相比较的是在化疗对照组为1.7%。在接受贝伐珠单抗和化疗联合治疗的患者中，有0.8%的人出现了致死性结局，在只接受化疗的患者中，这一比率为0.5%。在采用贝伐珠单抗治疗的患者中，2.3%的患者发生了脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作），而对照组患者的发生率为0.5%；贝伐珠单抗治疗组中有1.4%的人发生了心肌梗死，在对照组中这一比率为0.7%。临床试验AVF2192g 包括了不适合接受伊立替康治疗的转移性结直肠癌患者。在此项试验中观察到贝伐珠单抗组患者的动脉血栓栓塞的发生率为11%（11/100），在化疗对照组中为5.8%（6/104）。- 静脉血栓栓塞（参见注意事项）在针对各种适应症的临床试验中，贝伐珠单抗组静脉血栓栓塞的总发生率为2.8%-17.3%，在化疗对照组为3.2%-15.6%。静脉血栓栓塞事件包括深静脉血栓和肺栓塞。在采用化疗加贝伐珠单抗治疗的患者中，3-5 级静脉血栓栓塞事件的发生率最高为7.8%，在仅采用化疗的患者中最高为4.9%。与单独采用化疗的患者相比较，曾经出现过静脉血栓栓塞的患者接受贝伐珠单抗和化疗联合治疗后，可能具有较高的复发风险。充血性心力衰竭到目前为止，在贝伐珠单抗临床试验中，所有肿瘤适应症中都观察到了充血性心力衰竭（CHF），但是主要发生在转移性乳腺癌患者中。在对转移性乳腺癌患者进行的5 项III 期研究（AVF2119g、E2100、BO17708、AVF3694g 和AVF3693g）中，采用贝伐珠单抗联合化疗的患者中3 级或3 级以上CHF 的发生率高达3.5%，而对照组的发生率不超过0.9%。在转移性乳腺癌试验中发生CHF 的大多数患者在经过适当的治疗之后，其症状和/或左心室功能都有所改善。在大多数贝伐珠单抗临床试验中，都将先前患有NYHA II-IV 级CHF 的患者作为排除对象，因此，无法获得有关这个人群中CHF 风险的信息。以前接受过蒽环类药物和/或者以前胸壁接受过放射治疗都可能是发生CHF 的危险因素（参见注意事项）。在一项治疗弥漫性大B 细胞淋巴瘤的临床研究中，当患者接受贝伐珠单抗和累计剂量超过300mg/m2 的多柔比星联合治疗时，观察到CHF 的发生率增加。该Ⅲ期临床试验将利妥昔单抗/环磷酞胺/多柔比星/长春新碱/泼尼松（R-CHOP）和贝伐珠单抗联用的治疗与R-CHOP 不和贝伐珠单抗联用的治疗进行了对比。虽然两组的CHF 发生率都高于之前在多柔比星治疗中观察到的结果， 但是R-CHOP 与贝伐珠单抗联用治疗组的发生率更高。伤口愈合（参见注意事项）因为贝伐珠单抗可能对伤口愈合产生不良影响，因此在III 期试验中，没有纳入在贝伐珠单抗治疗开始前28 天之内接受过重大手术的患者。转移性结直肠癌临床试验结果显示，在贝伐珠单抗治疗开始前28－60 天接受过重大手术的患者中，术后出血或伤口愈合并发症的风险未见增加。但是在研究中观察到如果患者在手术同时采用贝伐珠单抗治疗，那么在重大手术后的60 天之内术后出血或伤口愈合并发症的发生率就会升高。发生率在10%（4/40）和20%（3/15）之间。在局部复发和转移性乳腺癌患者临床试验中，接受贝伐珠单抗治疗的患者3-5 级的伤口愈合并发症的发生率为1.1%，对照组患者为0.9%。在胶质瘤复发患者的研究（AVF3708g）, 术后伤口愈合并发症发生率 （颅骨切开处伤口裂开和脑脊液漏） 在单用贝伐珠单抗治疗组为 3.6% ，在贝伐珠单抗联合伊立替康治疗组为1.3%。蛋白尿（参见注意事项）临床试验结果显示在接受贝伐珠单抗治疗的患者中，蛋白尿的发生率在0.7%-38%之间。蛋白尿的严重性从临床上无症状、一过性、微量蛋白尿到肾病综合征。在治疗组患者中，有多达8.1%的人出现了3 级蛋白尿。在治疗组患者中观察到4 级蛋白尿（肾病综合征）的发生率为1.4%。在贝伐珠单抗临床试验中观察到的蛋白尿与肾脏损伤无关，而且很少有人需要永久性地终止贝伐珠单抗治疗。在采用贝伐珠单抗治疗时，具有高血压病史的患者发生蛋白尿的风险可能加大。有证据表明1 级蛋白尿的发生可能与贝伐珠单抗的剂量相关。建议在开始采用贝伐珠单抗治疗之前检测尿蛋白。在大多数临床试验中，当尿蛋白水平≥2g/24 小时时，需要推迟贝伐珠单抗治疗，直到尿蛋白水平恢复到＜2 g/24 小时，再开始治疗。超敏反应，输液反应（参见注意事项）某些临床试验中，与单独化疗相比，使用贝伐珠单抗联合化疗治疗的患者较常发生过敏反应和过敏样反应。这些反应的发生在贝伐珠单抗的某些试验中常见（约5%贝伐珠单抗治疗患者）。卵巢衰竭/生育力（参见注意事项及孕妇及哺乳期妇女用药）对卵巢衰竭的评估发现（这里采用的卵巢衰竭的标准为持续 3 个月或以上的闭经，FSH 水平≥30mIU/mL，以及β-HCG 妊娠检测阴性）：在接受贝伐珠单抗治疗的患者中卵巢衰竭不良事件的新发报告更为多见。在中止贝伐珠单抗治疗后，大部分女性的卵巢功能可以恢复。接受贝伐珠单抗治疗对生育力的长期影响尚未明确。老年患者在随机临床试验中，年龄＞65 岁的患者采用贝伐珠单抗治疗时，发生脑血管意外、短暂性脑缺血发作和心肌梗死等动脉血栓栓塞事件的风险可能大于那些年龄≤65 岁的患者（参见注意事项和不良反应，血栓栓塞）。在65 岁以上患者中观察到的其它发生率较高的不良反应包括3-4 级的白细胞减少和血小板减少，以及各级别的中性粒细胞减少、腹泻、恶心、头痛和疲劳。在接受贝伐珠单抗治疗的老年患者（＞65 岁）中，包括胃肠道穿孔、伤口愈合并发症、高血压、蛋白尿、充血性心力衰竭和出血在内的其它不良反应的发生率并不高于那些采用贝伐珠单抗治疗的年龄≤65 岁的患者。贝伐珠单抗在中国进行的临床研究中的严重不良事件截止到 2009 年1 月5 日，在中国共收到77 名患者86 例严重不良事件（SAEs）报告，这些SAE来自于在中国进行的7 个贝伐珠单抗的临床研究，估计625 名患者接受了贝伐珠单抗的治疗，其中发生SAE 的患者为接受贝伐珠单抗治疗患者的12.3%（77/625）。严重不良事件中，29.1%（25/86）的SAE（包括2 例死亡事件）被研究者评估为可能与贝伐珠单抗有相关性。对这些SAE 报告的医学回顾显示，这些SAE 反映了在本说明书中列出的已知安全性问题，或者考虑为这些研究中各种晚期或者转移性肿瘤患者的病史和伴随用药情况的预期事件。实验室检查异常贝伐珠单抗治疗可能导致中性粒细胞计数减少、白细胞计数减少，以及出现尿蛋白。各项临床试验结果显示与那些对照组的患者相比较，在采用贝伐珠单抗治疗的患者中，下列3 级和4 级实验室检查异常的发生率有所增加（≥2%）：血糖升高、血红蛋白降低、血钾升高、血钾降低、白细胞计数减少、PT（凝血时间）延长、标准化比值升高等。免疫原性与所有治疗性蛋白质一样，本品也存在着潜在的免疫原性。由于检测的滴度较低时检测方法的灵敏度不够，因此还未能有足够的方法检测接受贝伐珠单抗治疗的患者中抗体产生的情况。使用了酶联免疫吸附法（ELISAs）对约 500 名接受贝伐珠单抗治疗（主要是联合化疗）的患者进行了抗体检测，未能检测到高滴度的人抗-贝伐珠单抗抗体。免疫原性结果主要依赖于检测方法的敏感性和特异性。另外，检测抗体的阳性也受以下因素影响：包括血样的处理、取样的时间、合并用药以及合并的疾病等。由于上述原因，比较贝伐珠单抗引起的抗体发生率和其它药物抗体发生率可能会有误解。上市后经验贝伐珠单抗在国外上市后使用过程中报告了以下不良反应。由于这些不良反应报告均为来自样本量不确定人群中的自发性报告，因此无法真实可靠地估计其发生率和确立其与药物使用之间的因果关系。全身：多（发性）浆膜炎心血管：肺动脉高压，可逆性后部白质脑病综合征（RPLS），高血压性脑病消化：肠坏死、肠系膜静脉闭塞、吻合口溃疡血液以及淋巴：全血细胞减少肾脏：肾血栓性微血管病（表现为严重的蛋白尿）呼吸：鼻中隔穿孔、发声困难胃肠功能紊乱：胃肠溃疡肝胆功能紊乱：胆囊穿孔（发生率未知）免疫系统障碍：超敏反应、输液反应；伴下列共同表现：呼吸困难、潮红/发红/皮疹、低血压或高血压、氧气饱和度下降、胸痛、僵直和恶心/呕吐。（参见注意事项）眼部疾病（报告来源于未经批准的玻璃体内使用）：感染性眼内炎（某些情况导致永久性失明）（发生率未知）；眼内炎症（某些情况导致永久性失明）例如：无菌性眼内炎，葡萄膜炎和玻璃体炎；视网膜脱落（发生率未知）；视网膜色素上皮撕裂（发生率未知）；眼内压增加（发生率未知）；眼内出血，如玻璃体出血或视网膜出血（发生率未知）；结膜出血（发生率未知）一项基于美国医疗保险资料库的观察性研究，在湿性年龄相关性黄斑变性的治疗中将未经批准的玻璃体内注射贝伐珠单抗与已批准的治疗进行对比，发现贝伐珠单抗组感染眼内炎的风险增加（调整的HR： 1.82；99％ CI：1.20，2.76）（发生率为0.46 件不良事件/100 病人年；对照组为0.26 件不良事件/100 病人年），且白内障手术的风险也增加 (调整的 HR: 1.11；99% CI: 1.01, 1.23)(发生率为 6.33 件不良事件/ 100 病人年；对照组为 5.64 件不良事件/100 病人年)。有报道由于贝伐珠单抗的混合、贮藏和处置方法不统一且不正确，导致大量患者出现严重眼部不良事件（包括感染性眼内炎和其他眼部感染情况）。全身性事件（数据来源于未经批准的玻璃体内使用的报告）：一项基于美国医疗保险资料库的观察性研究，在湿性年龄相关性黄斑变性的治疗中将未批准的玻璃体内注射贝伐珠单抗与已批准的治疗进行对比，发现贝伐珠单抗组发生出血性脑卒中的风险增加（调整的HR： 1.57；99％ CI：1.04，2.37）（发生率为0.41 件不良事件/100 病人年；对照组为0.26 件不良事件/100 病人年），且总体死亡率的风险亦增加（调整的HR： 1.11；99％ CI：1.01，1.23）（发生率为6.03 件不良事件/100 病人年；对照组为5.51 件不良事件/100 病人年）。第二个观察性研究发现在全因死亡率方面有类似的结果。一项随机对照临床试验在湿性年龄相关性黄斑变性的治疗中将未批准的贝伐珠单抗与已批准的治疗进行对比，发现贝伐珠单抗组发生严重全身性不良事件的风险增加，其中大部分导致住院治疗（调整后风险比： 1.29；95％ CI：1.01，1.66）（发生率为24.1％；对照组为19.0％）。肌肉/骨骼疾病：在接受贝伐珠单抗治疗的患者中，观察到有下颌骨坏死（ONJ）的情况，主要与其之前接受过二膦酸盐治疗或伴随使用二膦酸盐治疗有关。