1554年1月25日耶稣会传教士José de Anchieta 在皮拉蒂宁伽村(aldeia de Piratininga)的圣保罗经院进行了弥撒。在他写给教会的书信里,将这个地方称为“圣保罗”,圣保罗由此得名。这个坐落于马尔山(Serra do Mar)悬崖与基也蝶河(Rio Tietê)旁,渐渐地成为了东南海岸通往西方的天然入口,并最终演变成为了现在的圣保罗州。17世纪到18世纪,一群自称Bandeirantes(先锋旗手)的探险者为了寻找金矿和钻石穿越拉美大陆。这些人在探索与发现中极大地扩展了巴西的领土范围,使其扩张到超出托尔德西里亚斯线直到今天巴西的疆界。为了纪念他们的贡献,人们立起了很多纪念碑,其中就包括了圣保罗的标志性建筑之一—先锋旗手纪念碑(Monumento às Bandeiras)。
1711年圣保罗正式立市。19世纪期间,圣保罗依靠圣多士港出口咖啡,并获得了经济的繁荣发展。1881年之后,圣保罗迎来了一股移民潮,这些移民从意大利、日本等各个国家来到新开垦的咖啡农场。20世纪初,国际咖啡价格由于各种因素而暴跌,咖啡贸易开始变得廉价。这促使本地的企业家开始投身于圣保罗的工业发展,而工业的发展让圣保罗又迎来了新的一批移民。
另外一件重要的历史事件是圣保罗大学法学院的创立,它与累西腓法学院并列为巴西最早的学术机构。面对巴西帝国建立之初日益增长的对法律与政治人才的需求,该学院在1828年成立。起初它被安置在一所修道院里面,随着越来越多富裕的巴西人到欧洲选修法律课程,时任巴西帝国皇帝佩德罗一世(Dom Pedro I)决定将其发展成国家法学院。从此它开始接收从全国各地到来的学生,他们为圣保罗清新自由的生活方式增添了一笔光彩,成为圣保罗城市文化的重要组成部分。
圣保罗给人的印象是一派十分繁华的景象。从飞机上俯视这座南美洲现代化城市,高楼大厦鳞次栉比,宽阔的马路上车水马龙,全市6.4万条街道纵横交错,密如蛛网。市区许多建筑物高达三四十层,如圣保罗州银行高32层,在160米的楼顶建有一座电视塔;意大利大厦高41层,顶端建有餐厅和瞭望台,凭栏远望,全城景色尽收眼底。