公元前323年6月初，亚历山大在巴比伦突然因发热而病倒，十天后就死去了。其时还不满33岁。
长期以来其死因有不断的争议。大多数记载亚历山大在巴比伦的一次痛饮后，得了疟疾，除此之外伤寒也可能是另外一个凶手。还有理论认为他死于嚏根草中毒，密谋者可能包括他的妻子罗克珊娜，他的部将安提帕特以及他的老师亚里士多德。但是下毒的理论被如Robin Lane Fox质疑，因为在古希腊缺乏长作用时间的毒。美国疾病控制和预防中心在最新出版的2004年7月号《新型传染疾病》杂志里刊登了几篇论文，讨论了“亚历山大死于西尼罗河病毒”说法。
中毒说
当时（普鲁塔克说）无人怀疑他是遭人下毒而死，但有一说谓5年后出现一些讯息，其母奥林匹亚丝因此处死多人，并命人将安提帕特之子（斟酒官）艾欧拉斯（Iolas）的骨灰散入风中，因推断是他下的毒。若干史学家指出，向安提帕特献计谋害国王者是亚里士多德，毒药完全乃由他所提供。 曾统治大半个已知世界的君王死后，各种传言到处流传，实不足为奇。下毒者是艾欧拉斯的说法很快就传遍雅典，雄辩家狄摩西尼提议大家表决向艾欧拉斯致谢。有些传到今天但极缺乏佐证的故事，或可支持亚历山大和赫菲斯蒂安不是死于自然死因的说法。有一则是说有个马其顿军官，他曾目睹哈马丹及巴比伦发生的事。到亚历山大自印度归来时，他怕自己是下一次整肃的目标，便去请教算命者，他该怎么办？算命者要他不必担心；赫菲斯蒂安和亚历山大将不久于人世。 没过几天赫菲斯蒂安果然死了，一年内亚历山大也撒手人寰，两人均在饮下纯酒之后，死于原因不明的高烧。（有位医师自药理学角度提出看法，认为慢性番木鳖碱中毒是最可能的解释。无论是否事出巧合，亚里士多德的弟子兼友人植物学家锡奥夫拉斯特斯，曾提及此物的用途及剂量，并说“掩盖其苦味之上策，即使用于纯酒中”。） 后来也有些说法，说是亚里士多德自己动的手，因为他发现自己协助制造了一个祸害，但普鲁塔克最多只肯说：“初时亚历山大对亚里士多德评价极高，敬爱他超过其父……但最后几年渐渐对他产生怀疑。他从未实际害及他，但其友谊已丧失原有之热情与爱，显见两人已渐行疏远。”与许多有关亚历山大的事迹一样，我们永远无法得知真相如何。 因酗酒和因中毒造成的肝衰竭，症状当然有相似之处。今天多数的学者否定中毒的说法，但也有人不排除亚历山大和赫菲斯蒂安是被毒死的。一群感到幻灭而愤怒的高级军官，密谋毒死亚历山大并不是不可能。他的许多昔日好友及亲信，如今因亲眼的见闻、东方化的奢糜作风、动辄杀人的暴怒，以及也许是最糟糕的自封为神，而感到胆寒。他们觉得他已变成暴君、为所欲为、喜怒无常。亚历山大的老师亚里士多德自己就说过：“无人可自由地忍受如此统治。”
激光照射说
亚历山大大帝的死引起世人的瞩目。许多人收集资料，调查分析，认为他的真正死因是：长期受激光的照射。 两千多年前，是谁掌握了激光技术，并且还能用来杀人呢?说起来让人难以置信。 原来，亚历山大占领波斯的一座城市后，城中的贵族向他贡献了一顶王冠。王冠上镶嵌着一颗特大的，发出紫色幽光的红宝石。亚历山大戴着它，到处炫耀自己的威严和权力。 [1]科学家发现，红宝石在太阳光的照射下发出一种特殊的自然激光。由于亚历山大长期戴着这顶镶嵌红宝石的金王冠，所以成了自然激光的牺牲品。
公元前323年，亚历山大在巴比伦发高烧身亡。生病死亡这个东西不好解释。
病死
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