混悬剂的稳定性

混悬剂主要存在物理稳定性问题。混悬剂中药物微粒分散度大，使混悬微粒具有较高的表面自由能而处于不稳定状态。疏水性药物的混悬剂比亲水性药物存在更大的稳定性问题。 混悬剂中的微粒受重力作用产生沉降时，其沉降速度服从Stoke`s定律：V=2r²(ρ1-ρ2)g/9η
（2-3）
式中，V—为沉降速度,cm/s；r—为微粒半径,cm；ρ1和ρ2—分别为微粒和介质的密度,g/ml；g—为重力加速度,cm/s2；η—为分散介质的粘度,泊=g/cm·s，l泊=0.1Pa·s。由Stokes公式可见，微粒沉降速度与微粒半径平方、微粒与分散介质的密度差成正比，与分散介质的粘度成反比。混悬剂微粒沉降速度愈大，动力稳定性就愈小。增加混悬剂的动力稳定性的主要方法是:①尽量减小微粒半径，以减小沉降速度；②增加分散介质的粘度，以减小固体微粒与分散介质间的密度差，这就要向混悬剂中加入高分子助悬剂，在增加介质粘度的同时，也减小了微粒与分散介质之间的密度差，同时微粒吸附助悬剂分子而增加亲水性。混悬剂中的微粒大小是不均匀的，大的微粒总是迅速沉降，细小微粒沉降速度很慢，细小微粒由于布朗运动，可长时间悬浮在介质中，使混悬剂长时间地保持混悬状态。 混悬剂中的微粒由于分散度大而具有很大的总表面积，因而微粒具有很高的表面自由能，这种高能状态的微粒就有降低表面自由能的趋势，表面自由能的改变可用2-4式表示：
ΔF=δs.L*ΔA（2-4）
式中，ΔF—为表面自由能的改变值；ΔA—为微粒总表面积的改变值；δs.L —为固液界面张力。对一定的混悬剂δs.L是一定的，因此只有降低ΔA，才能降低微粒的表面自由能ΔF，这就意味着微粒间要有一定的聚集。但由于微粒荷电，电荷的排斥力阻碍了微粒产生聚集。因此只有加入适当的电解质，使ζ电位降低，以减小微粒间电荷的排斥力。ζ电势降低一定程度后，混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体，使混悬剂处于稳定状态。混悬微粒形成疏松聚集体的过程称为絮凝（flocculation）, 加入的电解质称为絮凝剂。为了得到稳定的混悬剂，一般应控制ζ电势在20～25mV范围内，使其恰好能产生絮凝作用。絮凝剂主要是具有不同价数的电解质，其中阴离子絮凝作用大于阳离子。电解质的絮凝效果与离子的价数有关，离子价数增加1，絮凝效果增加10倍。常用的絮凝剂有枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐及氰化物等。与非絮凝状态比较，絮凝状态具以下特点：沉降速度快，有明显的沉降面，沉降体积大，经振摇后能迅速恢复均匀的混悬状态。
向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态这一过程称为反絮凝。加入的电解质称为反絮凝剂。反絮凝剂所用的电解质与絮凝剂相同。
混悬剂的微粒间有静电斥力，同时也存在着引力，即范德华力。当两个运动的微粒接近时电荷的斥力增大，引力也增大。斥力和引力以微粒间相互作用能表示，如图2-1所示，斥力的相互作用能以正号表示,即 A线；引力的相互作用能以负号表示，即 B线。两种相互作用能之和为C线。当混悬剂中两个微粒间的距离缩短至S点时，引力稍大于斥力，这是粒子间保持的最佳距离，这时粒子形成絮凝状态。当粒子间的距离进一步缩短时，斥力明显增加，当曲线距离达到m点时斥力最大，微粒间无法达到聚集而处于非絮凝状态。受外界因素影响粒子间的距离很容易进一步缩短达到P点。在此点微粒之间产生强烈的相互吸引，以至于在强引力的作用下挤出粒子间的分散介质而使粒子结饼（cakeing），这时就无法再恢复混悬状态。 混悬剂中药物微粒大小不可能完全一致，混悬剂在放置过程中，微粒的大小与数量在不断变化，即小的微粒数目不断减少，大的微粒不断增大，使微粒的沉降速度加快，结果必然影响混悬剂的稳定性。研究结果发现,其溶解度与微粒大小有关。药物的微粒小于0.1μm时，这一规律可以用Ostwald Freundlich方程式表示：
（2-5）㏒(S2/S1)=2σM(1/r2 - 1/r1)/ρRT
式中，S1、S2—分别是半径为r1、r2的药物溶解度；σ—为表面张力；ρ—为固体药物的密度；M—为分子量；R—为气体常数；T—为绝对温度。根据2-5式可知,当药物处于微粉状态时，若r21．低分子助悬剂 如甘油、糖浆剂等，在外用混悬剂中常加入甘油。
2．高分子助悬剂
（1）天然的高分子助悬剂：主要是胶树类，如阿拉伯胶、西黄蓍胶、桃胶等。阿拉伯胶和西黄蓍胶可用其粉末或胶浆，其用量前者为5%～15%，后者为0.5%～1%。还有植物多糖类，如海藻酸钠、琼脂、淀粉浆等。
（2）合成或半合成高分子助悬剂：纤维素类，如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素。其他如卡波普、聚维酮、葡聚糖等。此类助悬剂大多数性质稳定，受pH值影响小，但应注意某些助悬剂能与药物或其他附加剂有配伍变化。
（3）硅皂土：是天然的含水硅酸铝，为灰黄或乳白色极细粉末，直径为1～150μm，不溶于水或酸，但在水中膨胀，体积增加约10倍，形成高粘度并具触变性和假塑性的凝胶，在pH值>7时，膨胀性更大，粘度更高，助悬效果更好。
（4）触变胶：利用触变胶的触变性，即凝胶与溶胶恒温转变的性质，静置时形成凝胶防止微粒沉降，振摇时变为溶胶有利于倒出。使用触变性助悬剂有利于混悬剂的稳定。单硬脂酸铝溶解于植物油中可形成典型的触变胶，一些具有塑性流动和假塑性流动的高分子化合物水溶液常具有触变性，可选择使用。 分散法是将粗颗粒的药物粉碎成符合混悬剂微粒要求的分散程度、再分散于分散介质中制备混悬剂的方法。采用分散法制备混悬剂时：①亲水性药物，如氧化锌、炉甘石等，一般应先将药物粉碎到一定细度，再加处方中的液体适量，研磨到适宜的分散度，最后加入处方中的剩余液体至全量；②疏水性药物不易被水润湿，必须先加一定量的润湿剂与药物研均后再加液体研磨混均；③小量制备可用乳钵，大量生产可用乳匀机、胶体磨等机械。
粉碎时，采用加液研磨法，可使药物更易粉碎、微粒可达0.1～0.5μm 。
对于质重、硬度大的药物，可采用中药制剂常用的“水飞法”，即在药物中加适量的水研磨至细，再加入较多量的水，搅拌，稍加静置，倾出上层液体，研细的悬浮微粒随上清液被倾倒出去，余下的粗粒再进行研磨。如此反复直至完全研细，达到要求的分散度为止。“水飞法”可使药物粉碎到极细的程度。
例：复方硫磺洗剂
【处方】 沉降硫磺 30g硫酸锌30g 樟脑醑 250 ml
羧甲基纤维素钠 5g 甘油 100ml蒸馏水加至 1000ml
【制备】取沉降硫磺置乳钵中，加甘油研磨成细糊状，硫酸锌溶于200ml水中，另将羧甲基纤维素钠用200ml水制成胶浆，在搅拌下缓缓加入乳钵中，移入量器中，搅拌下加入硫酸锌溶液，搅匀，在搅拌下以细流加入樟脑醑，加蒸馏水至全量，搅匀，即得。
【注解】硫磺为强疏水性药物，甘油为润湿剂，使硫磺能在水中均匀分散；羧甲基纤维素钠为助悬剂，可增加混悬液的动力学稳定性；樟脑醑为10%樟脑乙醇液，加入时应急剧搅拌，以免樟脑因溶剂改变而析出大颗粒。 1．物理凝聚法 物理凝聚法是将分子或离子分散状态分散的药物溶液加入于另一分散介质中凝聚成混悬液的方法。一般将药物制成热饱和溶液，在搅拌下加至另一种不同性质的液体中，使药物快速结晶，可制成10μm以下（占80%～90%）微粒，再将微粒分散于适宜介质中制成混悬剂。醋酸可的松滴眼剂就是用物理凝聚法制备的。
2．化学凝聚法 是用化学反应法使两种药物生成难溶性的药物微粒，再混悬于分散介质中制备混悬剂的方法。为使微粒细小均匀，化学反应在稀溶液中进行并应急速搅拌。胃肠道透视用BaSO4就是用此法制成的。