芮达的药理毒理

药理作用帕利哌酮是利培酮的主要代谢产物。与其他抗精神分裂症药物一样，帕利哌酮的作用机制尚不清楚，但目前认为是通过对中枢多巴胺2(D2)受体和5-羟色胺2(5HT2A)受体拮抗的联合作用介导的。帕利哌酮也是α1和α2肾上腺素能受体以及H1组胺受体的拮抗剂，这可能是该药物某些其他作用的原因。帕利哌酮与胆碱能毒蕈碱受体或β1-和β2-肾上腺素受体无亲和力。在体外，(+)-和(-)-帕利哌酮对映体的药理学作用是相似的。毒理研究遗传毒性：帕利哌酮Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：在一项生育力试验中，经口给予帕利哌酮，剂量高达2.5 mg/kg/天时，雌性大鼠妊娠率未见影响。但是，在该剂量下，着床前与着床后丢失率增加，活胎数轻微降低，也可见轻微的母体毒性。在剂量为0.63 mg/kg时这些指标未受影响，该剂量按mg/m2推算，相当于人体最大推荐剂量的一半。雄性大鼠经口给予帕利哌酮，剂量高达2.5 mg/kg/天时生育力未受影响，但未进行精子计数和精子活力研究。利哌酮在犬和人体中会广泛转化为帕利哌酮。在Beagle犬长期毒性试验中，所有测试剂量（0.31-5.0 mg/kg）下均可见血清睾酮减少、精子活力及浓度下降。停药两个月后，血清睾酮和精子相关指标部分恢复，但仍处于降低水平。妊娠大鼠和家兔于主要器官形成期经口给药帕利哌酮，最高测试剂量（大鼠10 mg/kg/天，家兔5 mg/kg/天，按mg/m[sup]2[/sup]推算，相当于人体最大推荐量的8倍）下未见胎仔畸形发生率增加。利培酮在大鼠和人体中会广泛转化为帕利哌酮。大鼠利培酮生殖毒性试验中，在给药剂量按mg/m[sup]2[/sup]推算低于人体最大推荐剂量时，可见幼仔死亡率增加（参见利培酮说明书）。致癌性：尚未进行帕利哌酮致癌性研究。在Swiss albino小鼠和Wistar大鼠中进行了利培酮致癌性研究，该药物在大鼠、小鼠和人体中会广泛转化为帕利哌酮。掺食法给予利培酮，日剂量为0.63、2.5、10 mg/kg，小鼠连续18个月，大鼠连续25个月。结果显示，动物脑垂体腺瘤、内分泌胰腺瘤和乳腺癌发生率显著升高。按mg/m[sup]2[/sup]推算，对这些肿瘤的无影响剂量，小于或等于利培酮的人最大推荐剂量（参见利培酮说明书）。在其他抗精神病药的啮齿类动物长期给药试验中也发现乳腺、脑垂体、胰腺肿瘤的发生率增加，认为是多巴胺D2受体长期拮抗和催乳素水平升高所致。在啮齿类动物中观察到的这些结果与人类的相关性尚未明确。