细胞凋亡受到生理或病理因素怎么理解

细胞凋亡概念
◆ 细胞的生长发育、分裂增殖、分化和死亡是细胞的4大特点，细胞死亡分为细胞凋亡和细胞坏死。细胞凋亡是细胞主动的在基因调控下的细胞“自杀”行为，也称为细胞程序性死亡（programmed cell death, PCD，/ apoptosis）,与细胞坏死不同。
◆ 细胞坏死（necrosis）是在各种致病因素如缺氧、物理、化学和生物学因素的剧烈刺激下的病理性死亡。其特点是: 引起死亡的因素剧烈，死亡迅速。 能量代谢下降———膜通透性增加———细胞水肿————细胞器破裂。细胞溶解，DNA不断裂———内含物外泄———引起炎症

细胞凋亡
◆ 细胞凋亡，也称为生理性细胞死亡。凋亡过程中，细胞骨架分解———细胞和细胞器浓缩而不裂解———染色体DNA断裂和形成凋亡小体———细胞内含物不外泄，不引起炎症。最后凋亡小体被巨噬细胞吞噬。

. 细胞凋亡的生理意义
1 维持组织器官细胞类型和细胞总量的基本平衡（皮肤，肠粘膜等）
2 在胚胎发育中起重要作用
◆手指和脚趾的形成等。
◆大脑神经元之间形成连接时多余的神经细胞通过凋亡清除掉。
◆ 蝌蚪的尾巴可在甲状腺素 的作用下消失。
◆月经开始时子宫内膜的脱落。
◆ 在淋巴细胞发育成熟中起重要作用
◆CTL消除体内的异常细胞如肿瘤细胞
3 细胞凋亡异常可引起肿瘤和神经退行性病变等疾病

细胞凋亡研究的发发展
• 一个受精卵是如何发育成特定的组织和器官的？其机制是什么？
1 英国的悉尼。布雷内（S.Brenner）和约翰。苏尔斯顿（J.E.Sulston)以及美国的罗伯特。霍维
茨（H.R.Horvitz)作出料开创性的工作。利用线虫为模型，建立了线虫的细胞图谱，提出了细胞凋亡的概念，及确定了凋亡相关基因。
• 随后在哺乳动物和人体内发现了相似的细胞凋亡基因
3 死亡受体途径和线粒体途径的发现
4 细胞凋亡抑制蛋白的发现
4 深入研究它与细胞周期，细胞信号转导，癌基因与抑癌基因以及DNA损伤修复等过程的关系。

•
美丽线虫是研究细胞凋亡的
很好模型
◆美丽丝虫是一种很好的研究细胞凋亡与分化的模式生物（其它模式生物有：大肠杆菌、酵母、果蝇、小鼠和大鼠、拟南芥等）。其长度为1mm，透明，生长期为3天，早期线虫具有1090个细胞，成熟的两性同体的线虫由959个细胞构成，在其发育过程中131个细胞凋亡消失。
◆美丽丝虫的基因组测序工作已完成，具有97百万碱基，是E.coli的24倍，是人类基因组的2.6%。其基因组包含19099个基因。至少有14个基因参与细胞凋亡的调控，其中最重要的有：

调节美丽线虫细胞凋亡的重要基因
线虫 哺乳动物和人
凋亡激活基因 ：ced-3 caspase-1/ ICE
（半胱天冬酶/胱冬酶）

ced-4 Apaf-1
（细胞凋亡活化因子）
凋亡抑制基因: ced-9 bcl-2

一 半胱天冬酶（胱冬酶，caspase，cys-asp specific protease）
• 是一类促进细胞凋亡的蛋白水解酶基因，在诱导细胞凋亡中起关键作用，成为细胞凋亡的“中心处理器”，即各种细胞凋亡信号通过传递最终激活天冬酶，天冬酶通过水解不同的蛋白质形成细胞凋亡的根钟表型。
• 第一个被发现的caspase基因是caspase-1基因或ICE（IL-1βconversion enzyme）基因是ced-3基因的同源基因，是细胞凋亡的活化基因。

级联放大
许多生物过程存在级联放大如：
胰蛋白酶原------ 胰蛋白酶

凝乳蛋白酶原------- 凝乳蛋白酶

弹性蛋白酶原------- 弹性蛋白酶

氨基肽酶原 / 羧基肽酶原 ------ 活性酶
意义：储存， 信号放大， 便于调节等

死亡受体(Death Receptor)及其配体、和相关蛋白

是一类传递细胞凋亡信号的膜受体，是跨膜蛋白：
死亡配体（细胞外）-------死亡受体（细胞膜）------相关蛋白（中介蛋白）（细胞内）------激活caspase-8--------caspase 3 --------- 诱导细胞凋亡

死亡受体相关蛋白
（中介蛋白/接头蛋白）
是连接死亡受体和caspase 的中介蛋白，把凋亡信号死亡受体传递给 caspase。
(1) FADD（Fas相关的死亡结构域蛋白
(Fas associated death domain)
两部分构成
A 死亡结构域（DD)：与Fas的DD相互作用
B 死亡效应区( Death Effective Domain,DED)：
与CASPASE 8 作用
FasL ——— Fas -------— FADD —— caspase 8
2. 死亡受体相关蛋白
（中介蛋白/接头蛋白）
（2) TRADD（TNFR-1 相关死亡结构域蛋白）
从TNFR-1接受死亡信号，然后传递给FADD.
TNF——TNFR———TRADD——FADD——caspase 8

NIK（ NF-kB NF-kB蛋白激酶）

NF-ΚB cIAP 凋亡
NF-ΚB促进炎性细胞因子的转录，
与炎症诱发的肿瘤密切相关。

NF-kB
广泛以二聚体的形式(NF-kB-IkB）存在于许多细胞。
一。活化：
主要途径：NIK---IKK—I-kB的泛素-蛋白酶体降解，
NF-kB释放。
次要途径：非泛素蛋白酶体依赖的特异蛋白酶降解
二。激活因素：
1。炎性细胞因子：TNF, IL-1β, -----鞘磷脂酶---CM---CAPK(CM activated PK)----I-kB磷酸化----NF-kB。
2。促细胞分裂增殖因素：植物凝集素（PHA),佛波酯（PMA),
3. 细胞毒性物质LPS, 病毒和双链RNA，
4。各种射线，放线菌酮等
5。活性氧
NF-kB
三。抗凋亡促增殖作用
TNF-α即可诱导凋亡，又可诱导NF-kB的抗凋亡作用，导致肿瘤细胞的增殖， 说明了肿瘤细胞的TNF的耐药性
通过靶基因启动字的NF-kB金额合位点激活抗凋亡促增殖基因
1。激活bcl-xl, c-IAP,TRAW等抗凋亡基因
2。促进IL-2, IL-2R, GM-CSF, c-fos等的转录，促进白血病细胞增殖
3。促进原癌基因Ras, c-myc等的表达
四。促进肿瘤的发生
1。在许多总瘤细胞中NF-kB持续高表达和I-kB基因的突变。
2。NF-kB的高表达与癌基因的联合作用
例如：Ras---PI3K-----AKt / PKB------IKK -----NF-Kb
五。促进肿瘤转移
促进VEGF, MMP, ICAM-1的表大
2 死亡受体相关蛋白
（中介蛋白/连接蛋白）
（3）RIP（受体相互作用蛋白，Receptor
interaction protein, RIP）
RIP能与Fas和TNFR-1两种受体结合。其C-端是死亡结构域，N-端与FADD蛋白具有同源性。RIP在细胞中的过表达可引起细胞凋亡。
（4）DAXX
DAXX在体内外均可与Fas特异结合。DAXX在细胞中过表达可产生两种生物学效应：激活JNK途径和诱导细胞凋亡。DAXX本身没有死亡结构域，它的C-端存在能够和Fas的死亡结构域结合的区域，其N-端具有诱导细胞凋亡及激活JNK/SAPK途径的作用。最近研究发现，DAXX和FADD分别与Fas的不同部位结合，激活不同的信号传递途径。
• ant to immune intervention - any lymphocytes that come visiting are induced to commit suicide.

• 凋亡蛋白酶激活因子类

它们是一类促进细胞凋亡的蛋白因子，参与细胞凋亡的线粒体信息传递途经。
1．细胞色素C（Cyt c )
2．凋亡蛋白酶激活因子-1
3．凋亡诱导因子
4．神经酰胺
1 线粒体在细胞凋亡中的作用
• 近年来随着对细胞凋亡机制研究的不断深入，发现线粒体在细胞凋亡中起着非常重要的作用，
• 诱导细胞凋亡的因素———线粒体跨膜电位△ψm的下降，和膜通透性增加————线粒体内凋亡蛋白酶激活因子释放到胞液———激活caspase-9-------- caspase 3诱导细胞凋亡