青岛二中始建于1925年，她是从一所小学（现江苏路小学）内设女子中学班发展而来的。第一批录取的学生共有25人，校长是连索兰卿女士。1926年（民国15年）秋开学又增加一个女子中学班，学生增至45人。由于班次的增加，小学内已容纳不下，于1927年8月（民国16年）将女子中学班迁出，设公立女子中学校，校名为"胶澳商埠公立女子中学"。暂租用观海二路民房（现观海二路25号）为校址，校长由国文教员李岫华女士担任。
因班次的不断扩大，1928年（民国17年）7月，由胶澳商埠政府拨湖南路14号官产一处（现湖南路31号）为校舍。共有三个教学班，67名学生，职员5人教员7人。
1929年秋（民国18年），因青岛市政府成立，校名改称为"青岛特别市市立女子初级中学"。第一届初中毕业生共计9人。
1930年秋（民国19年），学校迁至莱阳路26号（现太平路2号青岛育才中学）。该校址原为私立青岛中学校址，系刘子山先生捐赠的市产，内有教学楼一座（原校本院的北楼已于1993年拆掉）。迁校后，学校增设高级班，学校改名为"市立女子中学"，学生已达290人，各项设置亦有所增加。
1933年（民国22年）因学生逐年增加，办学规模日益扩大，新建教学大楼一幢（原本院西楼2000年春拆掉）；大礼堂一座；教职工宿舍30余间。教职工26人，高中学生69人，初中学生176人。当年初中毕业学生33人；高中毕业学生（首届）11人。
1937年"七七"事变后，抗日战争开始，青岛市各级学校全部停顿。1938年1月10日（民国27年）日寇登陆，青岛沦陷。1938年1月17日日寇同汉奸成立了伪青岛治安维持会，19日在维持会内成立了教育筹备处。当时市立女中（莱阳路校址）已经被日本侵略军占领。学校迁至朝城路小学校舍暂作市立女中校址，任命连索兰卿为校长，并改校名为"青岛治安维持会会立女子中学校"。当年考试招生183人，9月开学。
1939年（民国28年）伪青岛特别市公署成立，对市、乡、区各级维持会学校一律改为市立。"青岛治安维持会会立女子中学"由此改称为"青岛特别市市立女子中学"
1944年8月（民国33年）日本发动了太平洋战争之后。日伪当局为了便于管理起见，把教会办的圣功女中、文德女中收为市办。圣功女中改为"第二女子中学"，文德女中改为"第三女子中学"，我校"青岛特别市市立女子中学"改为"青岛市立第一女子中学"，校址仍在朝城路。
1945年8月15日，日本宣布无条件投降，抗日战争取得了伟大的胜利，国民党政府接收了青岛，恢复了抗日战争前设立的教育局，并对日伪时期的学校进行接收。接收后将市立女子第一中学的校名恢复为抗日前女子中学的校名，即"市立女子中学"。1946年11月，学校迁回莱阳路26号（现太平路2号），当时学生已经增至23个班1427人。
1949年6月2日青岛解放，6月3日军管会接管小组接管学校。接管小组由王恒珍、王玉珍、林静三人组成，王玉珍为接管组组长。1949年6月由青岛市人民政府市长马保三任命迟欣圃为校长、罗芒为副校长；王玉珍为教导主任、王景娴为教导副主任；杜祝三为总务副主任。接管后，市立女子中学与校址在大学路（原镇台衙门）的崂山中学合并，大学路校址改为学校分院，从此初中开始有男生。学校为三三制，高中9个班（全部为女生），初中21个班，学校共有1525名学生，其中女生1250人。校名为"青岛市立第二中学"，1950年秋改名为"山东省青岛第二中学"，沿用至今。
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