驻马店高级中学的前身是始建于1927年（民国16年）的私立育英中学，早期校址曾几经迁移，
1940年迁至袁寨大院，解放前学生最多时曾达500 人，1940年曾增设过2个高中班 。
1949年初，驻马店解放，改私立为公立，更名为驻马店初级中学。
1956年秋，初中发展到14个班，增设高中班2 个，后名为驻马店市第一中学 。
1958年春，易名为确山一中。1959年4月经信阳专署文化教育局批准在现址建校，1961年11月新校 舍落成，高、初中部分为两校，高中部师生迁入新校址，校名仍为确山第一中学。
1963年春驻马店改为专辖镇，校名为驻马店高级中学。
1966年春改属驻马店专员公署文教局直属学校。
1969年春，校舍被地委党校占用。
1971年，地委党校迁出，学校交驻马店镇管理，继续开办，校名为驻马店四中。
1978年春恢复为地区教育局直属，更为现名。
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