在东晋的大官贵族中,王氏家族名望最高,权力也是最大。从西晋初年开始,王戎就很受司马炎的信任,王衍是王戎的堂弟,在西晋后期成为主管朝政的大臣,与东海王司马越平起平坐。王衍还将自己的弟兄王澄、王敦等分别任命为荆州刺史和青州刺史,说这是“狡兔三窟”之计,可保证自己永远富贵。后来王衍被石勒杀死,王澄、王敦还在荆州、青州,没有遇害,成了东晋元帝司马睿的重臣。东晋时扶司马睿当皇帝最有功劳的是王导,王导与王敦等人也是叔伯弟兄,所以在东晋朝,王氏家族地位最高。
王敦是个极其残忍凶狠的人,当年,大贵族王恺、石崇互相斗富,经常把朝中有权有势的大官请到家中赴宴。王恺设宴会,让家中的女艺人吹笛助兴,只要有一点走调,王恺便将吹笛人杀掉,客人们对王恺动不动就杀人很不安,而王敦却毫不在乎。石崇设宴,让家中的美女劝酒,客人不喝,就杀掉倒酒的美女,王导虽然不会喝酒,也勉强喝下去,而王敦却不干,他不想喝就不喝,看着石崇连杀了三个美女。王导实在看不下去,责备王敦,说他太固执,而王敦却说:“他杀他家的人,跟我有什么关系?跟你又有什么关系?”
王澄是王敦的堂弟,是个大名士,很受王衍赏识,他很看不起王敦。王敦一直不服气王衍高看王澄,暗暗怀恨这个堂弟。当王澄在荆州被打败逃到王敦处避难时,王敦就不怎么尊重他了,王澄还想摆出架子来教训王敦,王敦一气之下,就把王澄和他的卫兵全部杀了。
当司马睿正式称帝以后,王敦在江南的声望越来越大,他为平定流民起义立了大功,一直被提升到大将军的位置。当时,王导在东晋首都内执政,王敦在长江中上游总管兵权,王氏弟兄权力太重,老百姓都唱出了“王与马,共天下”的民谣。晋元帝司马睿想控制一下王氏弟兄的权力,便任用刘隗、刁协、戴渊、周顗等人为亲信。王敦不满,上表给司马睿,要求重用王导,晋元帝不但不予理睬,还在军事上逐渐分散王敦的权力。王敦更加不满了,终于在永昌元年(322年)发动兵变。
王敦从武昌发兵,王敦的死党沈充从吴兴(今浙江湖州一带)起兵响应,南北同时向建康进攻。王敦的发兵理由是清除皇帝司马睿身边的奸臣,这奸臣就是刘隗,他还给晋元帝写了一封奏章,说刘隗强占国家的财产,不会治理国家,弄得老百姓生活很穷苦,等等。
晋元帝见王敦造反,非常气愤,立即让刘隗、戴渊守卫京城,任命王导、戴渊、周顗等人领兵防御王敦,又命令右将军周札专门守卫石头城(石头城故址在今江苏南京市清凉山,是当时的军事重镇)。王敦领兵来到石头城下,用部将杜弘的建议,猛攻石头城,城中守将周札坚持不住,率兵投降,王敦的士兵基本上没有伤亡,便占领了石头城。周顗、刘隗等人本来就不会打仗,士兵们与王敦的军队一接触就四散奔逃,溃不成军。王导这时候也不愿出去和王敦作战,只说自己士兵战败,晋元帝急得坐卧不安,只得把刘隗、刁协找来,流着泪对他们说:“你俩赶快逃命吧,王敦是一定要杀了你俩的!”刁协和刘隗这才领着家里的人出城逃命去了。
王敦占据了石头城,晋元帝的士兵失去了战斗力,眼看着只能任王敦宰割了。可王敦还不想背一个造反的名声,他装成一副忠臣的面孔,派人对晋元帝说自己起兵是迫不得已,只要杀掉皇帝身边的几个奸臣就行了。晋元帝司马睿无可奈何,只得发下诏书,说王敦不但无罪,而且有功,给他加封为丞相,封武昌郡公。诏书到达时,王敦坚决推辞,不受加封,但也不听元帝退兵的命令,在石头城驻扎下来,也不去朝见皇帝。
这次兵变后,王敦实际上掌握了东晋的军事、政治的全部权力。他把和他政见不合的人杀死的杀死、免官的免官,还任用了一批个人的亲信、死党,然后才再次领兵回到武昌镇守。此后,晋元帝父子都对王敦恨之入骨。