公元前后,瓜分巴克特里亚的大月氏五部落之中的一个——贵霜部落,征服了其余部落,统一了大月氏各部,建立起了贵霜王朝。(关于此点,存在争论,部分学者认为贵霜帝国并非月氏人建立,而是塞种人建立的。)
贵霜帝国时代,佛教在贵霜王朝极其兴盛,大乘佛教在贵霜得到了广泛的信仰。公元67年,东汉明帝派出使者前往西天取经,途径贵霜帝国时,请来两位大乘佛教高僧来到洛阳,这就是有名的“白马驮经”。从此,大乘佛教从贵霜帝国正式传入中国,这是中国佛教传播史上里程碑式的事件。
公元85年,贵霜人和东汉军队合作进攻吐蕃,但军事行动结束后,东汉王朝拒绝支付贵霜帝国提出的合作报酬,作为报复,贵霜派出约7万人的大军试图袭击西域的东汉班超远征军,却被人数处于绝对劣势的班超巧妙击溃。贵霜帝国从此开始向东汉帝国进贡。
公元241年,贵霜帝国被波斯萨珊帝国皇帝阿尔达希尔一世征服。此后,大月氏人从历史中渐渐消失。到了公元5世纪,,在贵霜帝国原来的土地上,出现了一支打着匈奴旗号的民族,他们曾一度恢复了贵霜帝国领地,他们被称为厌哒人或白匈奴。部分学者认为,厌哒人可能就是大月氏人的后代。今天普遍认为,在印度北部古贾邦的古贾人是大月氏的后代,他们自己也认为他们是贵霜的遗民,先民来源于大月氏部落。